《Total Synthesis of Euphorbialoid A》
J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 49, 34221–34230
Euphorbialoid A（1）属于稀有的premyrsinane二萜类化合物，具有显著抗炎活性全合成润滑油 。其5/7/6/3元环（ABCD环）骨架包含11个连续立体中心和7个含氧官能团，其中南部区域的四个羟基被结构各异的酰基（丙酰基、苯甲酰基、乙酰基和烟酰基）修饰。该分子复杂的三维结构和官能团反应性差异使其全合成极具挑战，酰基迁移、季碳构建及七元环形成等难题导致此前尚未有premyrsinane二萜的全合成报道。
本文通过两阶段策略首次完成Euphorbialoid A的合成（最长线性步骤35步）：第一阶段整合三种关键反应——（1）Pt-TiO₂光催化自由基偶联连接北部链与CD环，（2）Pd催化脱羧不对称烯丙基化构建南部链的C6季碳，（3）Co介导的 Pauson-Khand反应环化形成5/7元AB环；第二阶段利用中间体的三维结构，立体选择性修饰A环并位点选择性引入四个酰基全合成润滑油 。本策略为高氧化态萜类及多酰基天然产物的合成提供了新思路。
化合物Euphorbialoid A（1）的制备以商品化蒈烯（13）为起始原料全合成润滑油 。通过烯丙位氯化反应后进行臭氧分解反应首先制得α-氯代酮（14），随后将该中间体以4,4′-二叔丁基联苯锂（LiDBB）为还原剂，通过氯原子还原性脱除反应生成烯醇锂中间体。随后用异戊二烯淬灭过量LiDBB，并在同一反应体系中依次加入对甲苯磺酰氰（TsCN）和六甲基磷酰三胺（HMPA），成功引入C6位氰基。继而采用2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（DDQ）与2,6-二叔丁基吡啶（DTBP）组成氧化体系（后者作为质子捕获剂），通过脱氢反应最终制得CD环烯酮片段（6）。值得注意的是，DTBP的加入对反应成功至关重要——酸性副产物DDQH若不及时清除，极易导致二甲基环丙烷环的开环副反应。
以丙酮叉保护的酒石酸二甲酯（7）为原料，经甲基化反应制得二酯（8）全合成润滑油 。随后选择性地对位阻较小的酯基进行水解，依次经历硫酯化反应与Fukuyama还原反应生成醛中间体（11），继而将该中间体通过转化为炔烃（12），TMS保护得到中间体（5）。
然后采用作者团队前期开发的脱羧偶联反应条件，与化合物6进行偶联，得到完成腈类化合物（4）全合成润滑油 。该合成过程需从二甲基环丙基基团的同侧（即位阻较大的一侧）进行烯丙基化反应。为此，首先与化合物4进行酰化反应，随后在Stoltz Pd 催化剂的作用下发生重排反应，制得酮类中间体（17）。17经水解、还原，得到二醇（20）依次与氯甲酸苯酯（15）进行酰化、再与BnOC(=NPh)CF3反应进行苄基化反应得到中间体（22），接着通过Pd(OAc)2催化的烯丙位氧化，Sharpless烯化反应，最终将其转化为环状碳酸酯（3）。化合物D烯烃双键存在两个反应面。研究人员原本期望化合物3的构象限制效应能够引导Pauson-Khand环化反应朝着预期方向进行。然而实验结果显示，环化反应的主要产物实为烯酮（2）
利用甲基溴化镁向化合物2中引入甲基生成叔醇中间体，其立体结构成功导向后续的夏普莱斯环氧化反应（Sharpless epoxidation）全合成润滑油 。经过脱水形成环外亚甲基、碳酸酯脱保护、酯化反应及烯丙位氧化等系列转化，最终制得氧化态完整的化合物33。通过数步后续转化完成Euphorbialoid A（1）的全合成。其中多酯基团的定向引入策略尤为精妙。
本研究通过两阶段策略首次实现了大戟内酯A的全合成（35步最长线性步骤）全合成润滑油 。第一阶段通过Pt-TiO₂自由基偶联、Pd催化烯丙基化和Co介导的Pauson-Khand反应高效构建ABCD环骨架；第二阶段利用中间体三维结构，实现A环立体选择性修饰及南部四个酰基的位点选择性引入。关键创新包括：（1）环状保护基预组织构象促进七元环形成；（2）酰基迁移策略解决位点选择性难题；（3）DFT指导的立体化学控制。该策略为premyrsinane二萜及多酰基天然产物的合成提供了范式，凸显了反应顺序设计与中间体构象调控的重要性。